Na de eerste wereldoorlog trad een nieuwe regering aan met een nieuwe minister van Buitenlandse Zaken. Jonkheer Mr. Dr. H.A. van Karnebeek werd geconfronteerd met het probleem van de isolatie van Nederland in de wereld, een gevolg van de neutraliteitspolitiek. De eisen tot annexatie van Nederlands grondgebied door België vormden een probleem. De buitenlandse handelsrelaties moesten worden hersteld. Om aan deze eisen te voldoen besloot Van Karnebeek tot een grote reorganisatie van zijn ministerie. Hij vormde twee nieuwe afdelingen; in 1919 één voor Juridische Zaken en in 1921 één voor Volkenbondszaken. De afdeling Politieke Zaken werd onder de nieuwe naam van afdeling Diplomatieke Zaken belast met alle politieke aangelegenheden. De afdeling Juridische Zaken werd daarvan afgescheiden. Het kabinet van de Minister werd daardoor minder belangrijk. De afdeling Handelspolitiek en Consulaire Zaken kreeg met een nieuwe naam een ruimere doelstelling, het werd de Directie Economische Zaken. Deze directie werkte nauw samen met het Ministerie van Landbouw, Nijverheid en Handel. Zij werd bijgestaan door een adviescollege met vertegenwoordigers uit het bedrijfsleven, de Raad van Bijstand van de Directie van Buitenlandse Economische Politiek (BEP). Van Karnebeek beoogde hiermee het buitenlandse handelsbeleid te coördineren. In 1932 ging de buitenlandse economische politiek over naar het nieuwe Ministerie van Economische Zaken. De directie op Buitenlandse Zaken kreeg toen weer de oorspronkelijke naam uit 1876: afdeling Consulaire en Handelszaken.
Het Reglement voor de Diplomatieke Dienst uit 1925 voorzag in een selectie van aanstaande diplomaten. Een commissie van vijf mensen stelde een onderzoek in naar de bekwaamheid en geschiktheid van kandidaten. Dit onderzoek stond alleen open voor mannen met de Nederlandse nationaliteit die ten minste 23 jaar oud waren. Werd de kandidaat geschikt geacht, dan werd hij aangenomen als attaché. In twijfelgevallen kon een proeftijd als kandidaat-attaché op het ministerie of op een diplomatieke post worden geadviseerd. Definitieve opname in de Diplomatieke Dienst vond pas plaats na het afleggen van het examen voor gezantschapssecretaris der tweede klasse dat door een andere commissie werd afgenomen. Als een attaché slaagde voor dit examen, kon hij worden bevorderd, mits hij reeds twee jaar lang „in ieder opzicht voldoende dienstverrichting” achter zich had. Voorstanders van democratisering van de Diplomatieke Dienst waren blij met dit examen, omdat dit benoeming van protégés uit adellijke kringen bemoeilijkte.
De crisis van 1929 leidde tot bezuinigingen. Het Kabinet van de minister en de Directie van het Protocol werden onder eenhoofdige leiding geplaatst. Ook werd de rekrutering praktisch stopgezet. Het attaché-examen van 1938 werd slechts door één kandidaat afgelegd: Mr. J.M.A.H. Luns.
De Consulaire Dienst kreeg in februari 1935 een nieuw Reglement. Kandidaten voor de Consulaire Dienst moesten deelnemen aan een vergelijkend examen. Het moesten mannen van ten minste 21 jaar oud zijn, die enige tijd op een handelskantoor werkzaam waren geweest. Er werd getest op talen, commerciële kennis en rechtskennis. Uit dit alles blijkt dat het examen gericht was op de praktijk van het consulaire werk, dat veelzijdig was. Bevorderingen vonden na verloop van een aantal jaren automatisch plaats.
De onbezoldigde of honoraire consulaire ambtenaren werden bij voorkeur gekozen uit Nederlanders met een zelfstandige positie. Aangezien deze niet altijd beschikbaar waren, werden ook buitenlanders benoemd. De taken van beroeps en honoraire consulaire ambtenaren waren grotendeels vergelijkbaar. Een beroeps consulaire ambtenaar had de bevoegdheid paspoorten te verlenen en registraties voor de burgerlijke stand te verrichten. Beroeps consulaire ambtenaren waren vaak verbonden aan een diplomatieke post en deden dan ook diplomatiek werk. Honoraire consuls daarentegen waren vaak verbonden aan een firma of waren de hoogste vertegenwoordiger ter plaatse van een Nederlandse onderneming.
De tolkendienst, in het midden van de negentiende eeuw opgericht in Nederlands-Indië door het gouvernement, leende incidenteel mensen uit aan het ministerie. In 1910 richtte het ministerie een eigen tolkendienst voor China en Japan op, de medewerkers hiervan kregen een opleiding Chinees of Japans in Leiden. De tolkendienst was niet groot: in mei 1940 telde zij elf leden, waarvan vijf in China werkzaam waren, vijf in Japan, en één in Tanger.
In 1939 bestond het ministerie uit 81 ambtenaren in vaste dienst, inclusief het bedienend personeel. De Diplomatieke Dienst bestond uit 59 ambtenaren, met 24 gezanten als de grootste groep. De Consulaire Dienst bestond uit 44 bezoldigde consulaire ambtenaren en 620 honoraire consulaire ambtenaren. Dit daalde tot 355 medewerkers in oktober 1941, grotendeels als gevolg van het verdwijnen van posten in door Duitsland bezet Europa en in landen waarmee de betrekkingen waren verbroken.