Nederland hoorde niet tot de oorspronkelijke leden van de Volkenbond, de ondertekenaars van het vredesverdrag, maar tot de staten die uitgenodigd werden tot het verdrag en daarmee tot de Volkenbond toe te treden. Anders dan in het felle pleidooi van de internationale jurist Cornelis van Vollenhoven die in 1913 een roeping zag voor Nederland ten gunste van een internationale rechtsorde, gold in de Nederlandse buitenlandse politiek de neutraliteitspolitiek. Tijdens de oorlog was Nederland neutraal gebleven, niet alleen als uitvloeisel van dat beleid maar vooral dankzij het machtsevenwicht tussen Groot-Brittannië en Duitsland dat een Duitse invasie verhinderde. Maar het niet meevechten met de geallieerden en het profiteren van de handel met Duitsland hadden Nederland internationaal in een geïsoleerde positie gebracht. Groot-Brittannië dreigde zelfs een Nederlandse aansluiting bij de Volkenbond te verhinderen. Bovendien eiste België in Versailles ter versterking van zijn grenzen Zeeuws-Vlaanderen en delen van Limburg op, evenals een betere waterverbinding tussen Antwerpen en de Noordzee. De in 1919 aangetreden minister van Buitenlandse Zaken H.A. van Karnebeek wist in Versailles de Belgische territoriale aanspraken af te wenden. Er volgden bilaterale onderhandelingen over betere waterverbindingen, die in 1920 en 1925 evenwel zonder resultaat bleven. De betrekkingen met België werden hierdoor niet bevorderd. Het verdrag met België uit 1925, dat voorzag in een vrij gebruik van de Schelde, haalde het niet in de Nederlandse Eerste Kamer. De meerderheid stelde de belangen van de havens van Rotterdam en Amsterdam voorop en veroordeelde de Belgische opstelling aan de zijde van het anti-Duitse Frankrijk.

Toen het plan voor een Volkenbond begin 1918 bekend was geworden, had de Nederlandse regering terughoudend gereageerd vanwege de verplichting tot het uitvoeren van sancties (art. 16). De in 1911 met het oog op de voorbereiding van de derde Haags vredesconferentie gevormde Commissie van Advies voor Volkenrechtelijke Vraagstukken (CAVV) zag hier eveneens bezwaren omdat dit strijdig was met de Nederlandse neutraliteitspolitiek. Maar ondanks de neutraliteitsgedachte oriënteerde Van Karnebeek zich wel op de Volkenbond. Hij wilde een Nederlands isolement voorkomen. Het internationale recht van de Volkenbond en de mogelijkheid binnen de arena van de Volkenbond de belangen van kleine staten tegen die van de grote te beschermen boden in zijn ogen kansen. Hiermee kon het machtsevenwicht in Europa hersteld worden en een te sterke economische en politieke belemmering van Duitsland worden tegengegaan. De heersende pro-Duitse houding van Nederland, in elk geval beduidend sterker dan de pro-Britse, werd ingegeven door economische belangen. Als sober realist stond Van Karnebeek een actief buitenlands beleid voor, waarbij Nederland lid van de Volkenbond zou worden en het lot in eigen hand diende te nemen. Deze combinatie van lidmaatschap met afzijdigheid en ongebondenheid ten opzichte van de grote mogendheden duidde hij ter onderscheiding van de eerdere neutraliteitspolitiek aan als “zelfstandigheidspolitiek”. Ondanks veel bezwaren die er ook toe leidden dat het Nederlandse buitenlandse beleid sterk naar binnen gekeerd bleef, aanvaardde de Tweede Kamer de toetreding van Nederland tot de Volkenbond in februari 1920. Van Karnebeek vergrootte zijn internationale prestige toen hij in 1921 tot voorzitter van de Tweede Assemblee (Algemene Vergadering) van de Volkenbond werd gekozen. In Nederland reorganiseerde hij het ministerie van Buitenlandse Zaken. Er kwamen een aparte afdeling voor Volkenbondszaken, waarvoor de Commissie van Advies voor Volkenrechtelijke Vraagstukken adviezen opstelde, en een Directoraat Economische Zaken dat tot 1933 de hoofdlijnen van het handelsbeleid bepaalde. Hoofd van de Sectie Volkenbondsaangelegenheden was J.P.A. François, die optrad als coördinator van de Nederlandse afgevaardigden naar de Volkenbondsvergaderingen en -commissies. Hij zag de Volkenbond als een nuttig instrument voor de buitenlandse politiek maar koesterde geen overspannen verwachtingen van de mogelijkheden om de internationale betrekkingen te controleren. Binnen de Volkenbond leverde Nederland het hoofd van de juridische afdeling van het Volkenbondsecretariaat. Van 1919 tot 1925 was dit de jurist J.A. van Hamel. Hij werd enige tijd geassisteerd door de latere minister van Buitenlandse Zaken E.N. van Kleffens, die er zijn eerste internationale ervaring opdeed.

Wat er in en buiten de Volkenbond gebeurde, was in belangrijke mate een zaak van de grote mogendheden. Op de vlootconferentie van Washington in de winter van 1921-1922 regelden deze de verhoudingen in Azië buiten de Volkenbond om. Ondanks de omvang van Indonesië was Nederland buiten de besprekingen gehouden. Van Karnebeek wist echter een verklaring te verkrijgen dat de Nederlandse bezittingen in Azië gerespecteerd zouden worden. Mede door toedoen van de grote mogendheden maakte de Volkenbond weinig voortgang bij zijn eigen ontwapeningsinspanningen. Een poging toch voortgang te boeken mondde in 1924 uit in het zogeheten Protocol van Genève. Deze op ontwapening en verplichte arbitrage gerichte tekst met een aanscherping van het mogelijke gebruik van sancties kreeg echter te weinig steun om in werking te kunnen treden. Nederland dat vóór arbitrage en tegen sancties was, stelde zich tweeslachtig op. In beginsel was het vóór het protocol, maar tegelijk claimde Nederland op grond van zijn koloniale verplichtingen een uitzondering voor het eigen vlootbudget. In 1923 had de Nederlandse regering de vloot fors willen uitbreiden met het oog op de verdediging van Indonesië. Een kleine Kamermeerderheid, die steunde op de binnenslands sterke neiging tot pacifisme en antimilitarisme, verwierp de Vlootwet echter. De opstelling van Nederland binnen de Volkenbond een jaar later week dus af van de Kamermeerderheid. Toen Van Karnebeek in 1927 als minister moest aftreden omdat de Kamer zijn bereidheid concessies aan België te doen met betrekking tot de Schelde niet steunde, zette F. Beelaerts van Blokland diens Volkenbondbeleid voort maar met beduidend minder enthousiasme. Zijn reactie op de voorstellen van de ministers van Buitenlandse Zaken van de Verenigde Staten en Frankrijk uit 1928 om oorlog als politiek middel uit te bannen was terughoudend. Nederland was niet van plan zijn soevereiniteit op te geven, zolang verplichte arbitrage achterwege bleef. Dat Nederland toch toetrad tot het Kellogg-Briand-pact in 1929, dat beschouwd werd als aanvulling op het Volkenbondsverdrag, kwam omdat toetreding van de VS tot dat pact het universalistische karakter van de internationale samenwerking versterkte.